Alzheimer: limites des modèles animaux et nouvelles perspectives de recherche
Dr. Francesca Pistollato – Commission européenne, Centre commun de recherche, Ispra (Italie)
Ceci n’est qu’un extrait, vous trouvez l’article complet aux pages 10-15 


Actuellement, près de 50 millions de personnes dans le monde souffrent de démence, occasionnant un coût global pour les dépenses de santé publique estimé à environ 900 milliards de dollars par an. Il existe à ce jour seulement quatre médicaments approuvés pour le traitement des différents stades de la maladie ; ces médicaments offrent des bénéfices symptomatiques minimes chez une minorité de patients seulement, mais aucun bénéfice à long terme. La plus grande partie de la recherche pharmacologique pour Alzheimer s’est focalisée sur les protéines bêta-amyloïdes. L’hypothèse amyloïde a poussé la communauté scientifique à investir des ressources considérables dans le développement et la création de nouveaux médicaments visant à lutter contre l’accumulation de ces protéines. Toutefois, on a découvert que la formation et l’accumulation des protéines amyloïdes pourrait ne pas être le déclencheur de la pathologie, mais simplement l’une des caractéristiques ou conséquences de la maladie elle-même.
Un autre trait typique du syndrome d’Alzheimer est l’accumulation de la protéine tau phosphorylée qui est induite par les plaques amyloïdes et peut entraîner une destruction des fonctions neuronales. Cependant, malgré ce que l'on pensait, l’accumulation de la protéine tau paraît progresser également suite au retrait des plaques amyloïdes. Tout ceci indique qu’à ce jour, de nombreux aspects moléculaires et cellulaires du syndrome d’Alzheimer ne sont pas encore totalement compris.
L’une des causes possibles de l’échec de la recherche sur Alzheimer pourrait provenir de la surestimation et de la surutilisation de ces modèles animaux. Les souris transgéniques communément utilisées pour étudier Alzheimer peuvent montrer certaines caractéristiques de la maladie ; toutefois, ces modèles animaux présentent aussi des limites évidentes : ils sont par exemple incapables de reproduire la complexité, que ce soit clinique ou pathologique, de la maladie telle que nous l’observons chez les êtres humains.
Un autre aspect important est que les modèles animaux peuvent également contribuer à créer des faux négatifs pouvant ainsi mener à l’exclusion d’essais cliniques de composés thérapeutiques potentiellement efficaces pour les humains. Les modèles de souris transgéniques actuellement disponibles ont été créés principalement comme substituts de l’Alzheimer précoce, d’origine familiale ou lié à des facteurs de type génétique, qui représente le type d’Alzheimer le moins fréquent (environ 3% de tous les cas). Au contraire, la forme la plus répandue de la maladie (97%) est celle qui survient tardivement (après 65 ans), également définie comme "sporadique" car non héréditaire et qui ne peut pas être retracée jusqu'à un gène spécifique.
De nombreux facteurs liés au mode de vie déterminent le risque de développer la maladie d'Alzheimer et la consolidation de la maladie elle-même, dont la vieillesse, le régime alimentaire (les régimes riches en graisses saturées et en protéines d’origine animale et pauvres en végétaux augmentent le risque de développer la maladie), le manque d’activité physique, une stimulation cognitive réduite, un niveau de vie socio-économique peu élevé, un faible niveau d’instruction, un sommeil de mauvaise qualité, une dysbiose intestinale chronique, la pollution atmosphérique, la fumée, l’ingestion de métaux lourds via l’alimentation, les pesticides et les insecticides ainsi que les facteurs de risque associés aux pathologies cardiovasculaires et au syndrome métabolique.
Il est évident qu’il est impossible d’étudier sur un modèle animal comme la souris tous ces facteurs aussi intrinsèquement liés à la vie humaine.
En ce qui concerne le domaine de la toxicologie moderne, un changement progressif de paradigme s’est produit ces vingt dernières années ; il y a eu une transition de l’usage de méthodes basées sur l’utilisation d’animaux à des méthodes animal-free dans lesquelles on préfère les systèmes in vitro et in silico et qui, intégrées les unes aux autres, sont considérées comme ayant une plus grande pertinence pour l'étude de la physiologie et de la toxicologie chez l'être humain.
Il existe d’ailleurs de nombreux instruments et modèles que l’on peut déjà utiliser aujourd’hui dans la recherche sur Alzheimer à la place des modèles animaux.
L’utilisation de tissus ex vivo dérivés de biopsies de patients, d’échantillons de sang ou de liquide cérébro-spinal, de tissus collectés post-mortem (après le décès du patient) peut permettre l’identification de biomarqueurs de la pathologie.
Diverses techniques de neuro-imagerie toujours plus poussées sont actuellement disponibles et pourraient être utilisées pour étudier de façon non-invasive les effets des traitements pharmacologiques et non-pharmacologiques sur les fonctions cérébrales.
Il existe encore de nombreux modèles cellulaires (in vitro) comme par exemple ceux basés sur les cellules souches pluripotentes induites (appelées IPS) qui peuvent être obtenues directement des patients et converties en neurones.
Des systèmes de tissus encore plus complexes, communément appelés "organ-on-chip", peuvent être utilisés pour reproduire de façon plus fidèle certaines structures tissulaires du cerveau, permettant une analyse plus réaliste des processus physiologiques et pathologiques.
Pour l’analyse des gènes et des protéines, il est aujourd’hui possible d’utiliser des technologies définies comme "omiques" ainsi que des modèles informatiques. L’intégration de tous ces modèles et instruments pourrait permettre la découverte de signaux moléculaires de la maladie, tant au moment de son apparition que durant sa progression, ainsi que l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques ; mais aussi l’évaluation de l’efficacité et de la toxicité de nouveaux médicaments, réduisant ainsi les coûts et la durée du processus.
Il est évidemment indispensable d’investir dans l’optimisation et la qualification de ces nouveaux modèles in vitro ainsi que dans l’amélioration de la qualité des tissus post-mortem, par la création de banques de tissus et de cellules fonctionnant efficacement, dans le respect des normes et dans les délais appropriés. Outre les défis techniques, il y a inévitablement aussi des défis liés aux aspects scientifique et normatif, si l’on considère la nécessité de nouvelles approches normatives. Il faut également persuader l’industrie, les organes financiers de la recherche et la communauté scientifique en général de la nécessité d’un changement toujours plus holistique, multidisciplinaire et intégré.
Par ailleurs, en prenant en compte l’importance du mode de vie dans l’apparition d’Alzheimer, on devrait investir bien plus dans la prévention. Au niveau européen, il y a quelques projets financés par la Commission européenne qui sont déjà en train de bouger dans la bonne direction.